中藥提取液的濃縮是中藥制藥的重要工序之一。目前存在著濃縮溫度高,濃縮時(shí)間長(zhǎng),有效成分及揮發(fā)性成分有損失,一步濃縮難以實(shí)現(xiàn)高相對(duì)密度的質(zhì)量要求,設(shè)備易結(jié)垢,廢液排放等問(wèn)題。為了解決這些問(wèn)題,開(kāi)發(fā)了一系列先進(jìn)的中藥提取液濃縮新工藝和新技術(shù),主要包括:懸浮冷凍濃縮、漸進(jìn)冷凍濃縮、自然外循環(huán)兩相流濃縮、在線防掛壁三相流濃縮、反滲透、膜蒸餾、滲透蒸餾、大孔吸附樹(shù)脂分離濃縮等。因?yàn)橹兴幪崛∫后w系非常復(fù)雜,有水提取液和醇提取液等;提取液除含有效成分外,還含有一定量的鞣質(zhì)、蛋白、膠類、糖類和樹(shù)脂等雜質(zhì),所以需要對(duì)這些濃縮新工藝和新技術(shù)各自的特點(diǎn)、適應(yīng)性、工藝和技術(shù)成熟度等加以了解,從而選擇保持中醫(yī)藥特色,具有很強(qiáng)的適應(yīng)性,不存在各種濃縮問(wèn)題,技術(shù)成熟度高的濃縮新工藝和新技術(shù)。分析了近年來(lái)出現(xiàn)的中藥提取液濃縮新工藝和新技術(shù)的特點(diǎn)及應(yīng)用價(jià)值,并提出了進(jìn)一步努力的方向,以期為中藥制藥企業(yè)等選擇合適的濃縮新工藝和新技術(shù)提供參考和借鑒。
中藥制藥一般包括提取、濃縮、純化、干燥和制劑等。其中,提取液的濃縮是現(xiàn)代中藥制藥的關(guān)鍵單元操作之一。
為了提高濃縮效果和藥品質(zhì)量,近年來(lái)開(kāi)發(fā)了許多有價(jià)值的中藥濃縮新工藝和新技術(shù)。合理引進(jìn)這些先進(jìn)實(shí)用的共性技術(shù)和裝置,可以提升中藥制藥業(yè)的科技含量和整體制造水平。對(duì)主要的濃縮新工藝和新技術(shù)進(jìn)行分析和述評(píng),以供選擇參考。涉及的濃縮新方法有蒸發(fā)濃縮、冷凍濃縮、膜濃縮和吸附樹(shù)脂分離濃縮等。
1冷凍濃縮
冷凍濃縮根據(jù)結(jié)晶方式的不同,分為懸浮結(jié)晶冷凍濃縮和漸進(jìn)冷凍濃縮。
1.1懸浮結(jié)晶冷凍濃縮
懸浮結(jié)晶冷凍濃縮時(shí),冰晶自由懸浮于母液中。懸浮結(jié)晶冷凍濃縮在速溶咖啡、速溶茶、橙汁、甘蔗汁、葡萄酒、乳制品等的濃縮上有一定的研究,20 世紀(jì)70 年代開(kāi)始應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。近年來(lái),懸浮結(jié)晶冷凍濃縮在中藥水提取液的濃縮以制備抗病毒口服液方面進(jìn)行了中試研究。結(jié)果表明:該冷凍濃縮制得的冰晶粒徑小于 1 mm;分離后得到的冰晶色澤與冰塊無(wú)異;與三效真空蒸發(fā)濃縮相比,可改善口服液的口感。但是,冷凍濃縮產(chǎn)品的指標(biāo)成分含量比三效真空蒸發(fā)濃縮產(chǎn)品的稍低, 這是由于母液夾帶所致。
懸浮結(jié)晶冷凍濃縮將晶核生成、晶體成長(zhǎng)、固液分離3個(gè)主要過(guò)程分別在不同的裝置中完成。由于母液中產(chǎn)生了大量毫米級(jí)的冰晶,單位體積冰晶的表面積很大,造成冰晶與母液的分離和有效回收微小懸浮結(jié)晶表面附著的濃縮液比較困難。另外,由于低溫條件下,濃縮液黏度較大,也增加了固液分離的難度。因此,懸浮結(jié)晶冷凍濃縮對(duì)重結(jié)晶器的過(guò)冷度的控制要求比較嚴(yán)格,以避免2 次晶核的生成,使冰晶緩慢成長(zhǎng),制得粒度較大的冰晶,利于固液分離。這些使裝置系統(tǒng)比較復(fù)雜,投資大、操作成本高,限制了此法的實(shí)際應(yīng)用。
1.2漸進(jìn)冷凍濃縮
針對(duì)懸浮結(jié)晶冷凍濃縮存在的問(wèn)題,提出了漸進(jìn)冷凍濃縮工藝和技術(shù)。漸進(jìn)冷凍濃縮時(shí),冰晶沿結(jié)晶器冷卻面生成并成長(zhǎng)為整體冰塊。在固液相界面,溶質(zhì)從固相側(cè)被排除到液相側(cè)。漸進(jìn)冷凍濃縮目前在葡萄糖液、咖啡液、番茄汁液、檸檬汁液等的濃縮方面取得了較好的效果。番茄汁液和咖啡液等的小試和中試濃縮實(shí)驗(yàn)研究表明,該方法可以將一定濃度的稀溶液濃縮到原體積的1/ 4～1/ 5。進(jìn)料濃度低時(shí),冰晶融解液中的溶質(zhì)濃度較低,分離較為徹底。也可實(shí)現(xiàn)高濃度液體的濃縮。進(jìn)料濃度高時(shí),冰晶融解液中的溶質(zhì)濃度較高,分離不很徹底。如果進(jìn)行2 次處理或與膜過(guò)濾組合使用,溶質(zhì)也容易回收。漸進(jìn)冷凍濃縮需要進(jìn)一步解決的難題主要是:如何消除結(jié)晶初期的過(guò)冷卻,以避免形成樹(shù)枝狀冰晶;如何提高冰晶純度,以減少溶質(zhì)損失;如何增大溶液與傳熱面的接觸面積,以提高傳熱效率;如何促進(jìn)固液界面的物質(zhì)傳遞,以提高濃縮效果。漸進(jìn)冷凍濃縮最大的特點(diǎn)是形成一個(gè)整體的冰晶,固液相界面積小,母液與冰晶的分離容易。同時(shí),由于冰晶的生成、成長(zhǎng)、與母液的分離及脫冰操作均在一個(gè)裝置內(nèi)完成,無(wú)論是設(shè)備數(shù)量還是動(dòng)力消耗都少于懸浮結(jié)晶冷凍濃縮,裝置簡(jiǎn)單且容易控制,設(shè)備投資與生產(chǎn)成本降低。冷凍濃縮具有可在低溫下操作,微生物繁殖、溶質(zhì)的變性及揮發(fā)性成分的損失可控制在極低的水平等優(yōu)點(diǎn),應(yīng)用于中藥提取液的濃縮有利于保證濃縮產(chǎn)品的質(zhì)量。但是,目前的冷凍濃縮研究大多針對(duì)水提取液,醇提取液的冷凍濃縮尚未見(jiàn)報(bào)道;冷凍濃縮對(duì)于濃度和黏度較大的提取液的適應(yīng)性也需研究;冷凍濃縮的濃縮比率一般在1～1/ 10 ,尚難以使比率小于1/ 10 ;從系統(tǒng)論角度考慮,冷凍濃縮與低溫提取、冷凍粉碎、冷凍干燥等操作組合使用,才會(huì)充分發(fā)揮冷凍濃縮的優(yōu)勢(shì),達(dá)到提高藥品質(zhì)量和節(jié)能降耗的目的;冷凍濃縮在很多領(lǐng)域有過(guò)應(yīng)用研究的報(bào)道,但是,真正發(fā)展到工業(yè)化應(yīng)用階段的范例卻很少,尤其是對(duì)復(fù)雜的中藥提取液物系,需要進(jìn)一步研發(fā)。
2 蒸發(fā)濃縮
蒸發(fā)濃縮既能保持中醫(yī)藥的特色,又對(duì)中藥品種具有很強(qiáng)的適應(yīng)性,在中藥制藥中應(yīng)用最早也最廣泛。蒸發(fā)濃縮過(guò)程的溫度和受熱時(shí)間等是影響濃縮液質(zhì)量的關(guān)鍵因素。自20 世紀(jì)70 年代以來(lái),開(kāi)發(fā)應(yīng)用了多種類型的中藥提取液蒸發(fā)濃縮工藝和裝置,這些裝置包括:夾套濃縮器、升膜濃縮器[、降膜濃縮器、刮板薄膜濃縮器、離心薄膜濃縮器、滾筒刮膜濃縮器、雙滾筒真空濃縮器、自然外循環(huán)兩相流濃縮器和在線防掛壁三相流濃縮器。這里主要分析自然外循環(huán)兩相流濃縮和在線防掛壁三相流濃縮裝置。
2.1 自然外循環(huán)兩相流濃縮器
自然外循環(huán)兩相流濃縮器的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,操作穩(wěn)定、方便,傳熱效率高,傳熱面積大,適用于大規(guī)模生產(chǎn),可組成多效以利用產(chǎn)生的二次蒸汽,降低能量消耗。該類濃縮器雖然具有提取液停留時(shí)間長(zhǎng)的不足,但是,中藥生產(chǎn)一般在真空條件下操作,降低了蒸發(fā)溫度,因此,也適用于熱敏性料液的濃縮。相對(duì)而言,具有不易結(jié)垢, 最終濃縮液相對(duì)密度大的特點(diǎn)。該類濃縮器于20 世紀(jì)80 年代后期在中藥生產(chǎn)中開(kāi)始應(yīng)用,20 世紀(jì)90 年代至今被廣泛應(yīng)用,以其良好的適應(yīng)性、可操作性、經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)勢(shì)逐漸取代了其他種類的濃縮器。
2.2在線防掛壁三相流濃縮器
中藥提取液濃縮的生產(chǎn)情況表明,現(xiàn)有蒸發(fā)濃縮工藝、技術(shù)及裝置,包括自然外循環(huán)濃縮器仍然存在以下問(wèn)題:對(duì)于黏度較大或者最終濃縮液比重較大的中藥提取液的濃縮,濃縮器內(nèi)易結(jié)垢,傳熱效率較低,濃縮時(shí)間較長(zhǎng)等,從而造成操作不方便,有效成分損失大,濃縮品質(zhì)量不穩(wěn)定等。為解決上述問(wèn)題,提出了中藥提取液在線防掛壁三相流濃縮新技術(shù)及裝置。其基本原理是:往中藥提取液自然外循環(huán)兩相流濃縮器內(nèi)加入一定量的生理惰性固體顆粒,形成汽-液-固三相流,通過(guò)處于流化狀態(tài)的固體顆粒不斷擾動(dòng)濃縮器加熱管內(nèi)壁面上的流體層,從而實(shí)現(xiàn)在線防垢和強(qiáng)化蒸發(fā)濃縮過(guò)程的目的。該新工藝新技術(shù)裝置的結(jié)構(gòu)類似于自然外循環(huán)兩相流濃縮器,它既具有自然外循環(huán)兩相流濃縮器的優(yōu)點(diǎn),又克服了其存在的不足。已經(jīng)將該新型濃縮器應(yīng)用于3 批更年安提取液的蒸發(fā)濃縮,提取液包括醇提取液和水提取液,總量近45 000 kg。
結(jié)果表明:更年安醇提取液的蒸發(fā)強(qiáng)度較自然外循環(huán)兩相流濃縮器提高0.63 倍,水提取液的提高0.34 倍;裝置連續(xù)運(yùn)行15 d 無(wú)掛壁現(xiàn)象發(fā)生;可在80 ℃條件下,相對(duì)密度1.33 以上一次性放出最終濃縮液,無(wú)需后續(xù)的真空夾層濃縮器,濃縮液的指標(biāo)成分大黃素的HPLC 含量檢測(cè)表明,濃縮產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定且符合質(zhì)量要求。
該新型濃縮器可以實(shí)現(xiàn)在線防止藥液結(jié)垢,強(qiáng)化蒸發(fā)濃縮過(guò)程,提高濃縮效率,降低濃縮溫度,減少濃縮時(shí)間,減小有效成分損失,一步實(shí)現(xiàn)中藥提取液從相對(duì)密度極小到極大的轉(zhuǎn)變,穩(wěn)定濃縮產(chǎn)品的質(zhì)量,易清洗,易于密閉化和連續(xù)化操作,具有很強(qiáng)的品種適應(yīng)性。
3 膜濃縮
蒸發(fā)濃縮屬于熱濃縮工藝,存在著濃縮溫度較高、熱敏性有效成分容易受破壞和揮發(fā)性成份容易逸散等影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。因此,尋找非熱濃縮工藝就成了追求的目標(biāo)。
前述的冷凍濃縮是非熱濃縮方法之一,膜濃縮也是一種具有發(fā)展前景的非熱濃縮工藝和技術(shù)。膜濃縮分離分為反滲透、納濾、超濾和微濾,膜蒸餾、滲透蒸餾、聯(lián)合膜技術(shù)等也屬于膜濃縮范疇。特點(diǎn)是常溫操作、無(wú)相變、熱敏性成分得以保護(hù),芳香性成分得以保持,設(shè)備規(guī)模小、能耗低、分離效率高。對(duì)于中藥提取液的濃縮, 反滲透、膜蒸餾、滲透蒸餾具有重要借鑒意義。
3.1 反滲透
反滲透是以壓力為傳質(zhì)推動(dòng)力,通過(guò)膜對(duì)物質(zhì)進(jìn)行分離和濃縮的過(guò)程。反滲透膜濃縮時(shí),溫度的控制非常重要,過(guò)高的溫度不僅會(huì)影響到濃縮效率,還會(huì)縮短膜的使用壽命,適宜的溫度范圍為1～45 ℃。膜的清潔是保證工作效率和使用壽命的重要因素,因此,待濃縮液的預(yù)處理很重要。自20 世紀(jì)80 年代以來(lái),反滲透研究主要集中在蘋(píng)果、葡萄及蕃茄等果蔬汁液的濃縮。
采用反滲透濃縮的主要問(wèn)題是濃縮倍數(shù)較小。濃縮倍數(shù)取決于濃縮液的滲透壓。在濃縮過(guò)程中,隨著待濃縮液濃度的提高,其滲透壓也增高。同時(shí),濃差極化現(xiàn)象的存在也使膜表面處的滲透壓更高。當(dāng)滲透壓增至一定值時(shí),所需的操作壓力將很高,濃縮將無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行。所以,很難一步把待濃縮液濃縮到蒸發(fā)濃縮所達(dá)到的濃度。這一缺陷使反滲透濃縮的工業(yè)化進(jìn)展緩慢。
3.2 膜蒸餾
膜蒸餾是20 世紀(jì)80 年代新發(fā)展的一種是以疏水性的微孔膜兩側(cè)溫差而引起的水蒸氣壓力差為傳質(zhì)推動(dòng)力的膜濃縮過(guò)程。同其他膜分離方式相比,膜蒸餾可以在低溫常壓下得到更高的分離能力以及更少的膜堵塞,在濃縮熱敏性和高滲透壓的溶液時(shí),具有廣闊的應(yīng)用前景。膜蒸餾按其種類可分為:直接接觸式膜蒸餾、氣隙式膜蒸餾、掃氣式膜蒸餾、真空膜蒸餾、滲透膜蒸餾等。
近年來(lái),膜蒸餾的研究成果逐漸在牛奶、果汁、咖啡等溶液的濃縮中應(yīng)用。中藥提取液的膜蒸餾研究剛剛開(kāi)始。鮮益母草提取液的真空膜蒸餾濃縮研究表明:膜蒸餾用于濃縮益母草提取液是可行的。益母草提取液從3 %濃縮到10 %的過(guò)程中,透過(guò)液中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)益母草的有效成分。對(duì)于膜蒸餾,待濃縮液一側(cè)沒(méi)有外加壓力作用,濃差極化可以忽略。但是,膜蒸餾時(shí)膜的通量不穩(wěn)定,在長(zhǎng)期使用某一膜組件后,堵塞無(wú)法解決。
3.3 滲透蒸餾
滲透蒸餾也是新近開(kāi)發(fā)的與膜蒸餾相似的膜分離過(guò)程。該過(guò)程在疏水性微孔膜的純水一側(cè)添加滲透劑,例如飽和食鹽水溶液,使?jié)B透壓遠(yuǎn)高于待濃縮溶液的滲透壓。從傳質(zhì)角度分析,膜蒸餾和滲透蒸餾的脫水速度均依賴于膜兩側(cè)保持一定的水蒸氣的壓力差,不同的是,膜蒸餾的水蒸氣壓力差是由膜兩側(cè)溫差而引起,而滲透蒸餾則取決于膜兩側(cè)的表觀滲透壓差。與蒸發(fā)濃縮和反滲透相比,膜蒸餾和滲透蒸餾這兩個(gè)過(guò)程不需要加壓,在低溫常壓下運(yùn)行,特別是滲透蒸餾也能在室溫下進(jìn)行,這樣避免了待濃縮液受高溫或高壓的影響,較好地保持了原有的色香味,也可減少膜污染程度。尤其在高倍濃縮時(shí),膜蒸餾的透水速率明顯高于反滲透。膜濃縮的最大局限性是濃縮倍數(shù)低,高倍濃縮不經(jīng)濟(jì)。該技術(shù)如與蒸發(fā)濃縮設(shè)備配套使用較為經(jīng)濟(jì)合理。盡管膜濃縮技術(shù)具有潛在的應(yīng)用前景,但是,研究多局限于食品、輕工等行業(yè),尚未見(jiàn)到真正成功應(yīng)用于中藥提取液濃縮的報(bào)道。
4 吸附分離濃縮
近10 余年來(lái),大孔吸附樹(shù)脂在中藥及天然藥物活性成分和有效部位的分離、純化中應(yīng)用越來(lái)越多。大孔吸附樹(shù)脂分離濃縮可以提取有效部分,去除無(wú)效部分,達(dá)到分離、富集或濃縮有效部位(群) 或有效成分(群)的目的,顯著降低用藥劑量。研究表明,可以使中藥有效部位(群) 或有效成分(群) 的含量提高10-14 倍,臨床用藥劑量下降6～7 倍。經(jīng)過(guò)該工藝和新技術(shù)處理后,得到的固形物僅為原生藥的2 %～5 % ,而水提取液的普通濃縮后,得到的固物為原生藥的30 % ,醇提取液普通濃縮后,得到的固形物為原生藥的15 %。
大孔吸附樹(shù)脂分離濃縮物更適合于制作各種現(xiàn)代制劑,工藝簡(jiǎn)便易行。因此,這里歸類為中藥提取液的濃縮技術(shù)之一。進(jìn)一步研究的內(nèi)容是采用化學(xué)和藥效學(xué)對(duì)比實(shí)驗(yàn),評(píng)價(jià)對(duì)復(fù)方中藥濃縮分離的必要性和合理性,以確保濃縮前后藥物的“等效性”。
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